“一个人被蒙上头套，带到不知道是哪儿的当地，跟着“砰”的一声门响，他被关进了一间小黑屋里……” 这是不是像极了电影里劫持的违法画面?
近来，来自康奈尔大学威尔学院的一个研讨团队也新发现了细胞里的这样一种“劫持”事情。被劫持的明显不能是一个人，而是信使RNA（messager RNA—mRNA）。研讨人员发现阿尔兹海默症等神经退行性疾病或许与一部分编码细胞修正蛋白的mRNAs在应激状态下 被“劫持”有关，相关研讨成果现已宣布在近期的《Nature》上。
mRNA怎么被劫持了？
在真核生物中, mRNAs扮演着至关重要的遗传信息传递的中心载体人物。正常情况下，它们应该被翻译成蛋白质，然后履行相应生物学功用。但是，mRNAs在某些条件下常常会被一些化学集团润饰而带着上特别符号，称为表观润饰，就像人被蒙上头套相同。N6-甲基腺嘌呤 (N6-methyladenosine，m6A) 是mRNAs的“头套”中最丰厚的一类，大约有25%的mRNAs含有至少一个m6A。由m6A发作的表观润饰是由甲基转移酶和去甲基酶调控并且是动态可逆的，对许多细胞和生理进程都发作关键效果。但是，m6A表观润饰是怎么详细影响这些进程的至今依然成 “迷”？
在这项新研讨中，康奈尔大学的团队从分子和细胞学视点，经过体外和体内试验研讨了三种能够与mRNAs上的m6A符号天然结合的蛋白质—YTHDF1, YTHDF2 和YTHDF3。成果发现，这些蛋白质有着特别的特点：当mRNAs上存在多个m6A符号的时分，这些蛋白质趋于”黏合”在一起，（又或称为螯合效果）。这种螯合效果接下来会促进细胞内一些液滴状阻隔区室的构成，将YTHDF蛋白与和它们结合在一起的mRNAs阻隔在区室内。区室阻隔使mRNAs像是被关进了“小黑屋”相同，其下流产品蛋白质的组成也因而被阻挠。研讨人员以为，跟着m6A表观润饰的数量增多，这种区室阻隔越严峻。
区室阻隔的本相
据了解，这些隔螯合效果和区室阻隔的发作事实上是m6A表观润饰所诱导的细胞内“相别离”现象（关于“相别离”， 详见Cell子刊 | 诺奖得主团队经过“相别离”理论解析基因转录调控“暗物质”）。带着多个m6A符号的mRNAs充当了一个多化合价“骨架”的人物，使YTHDF蛋白能够结合上来，构成RNA-蛋白螯合物。在结合的进程中“相别离”发作，RNA-蛋白螯合物随即构成不同液滴状阻隔区室的分解，如细胞质处理小体 (P-bodies)、应激颗粒(stress granules) 或神经元RNA颗粒 (neuronal RNA granules)。研讨人员把握的进一步试验依据标明，当细胞处于应激（即不满足正常生理条件的状态下）或许损害状态下才导致这样的阻隔区室分解。
Samie Jaffrey博士（拍摄：John Abbott）
“咱们的研讨成果标明，m6A的一个主要功用是在细胞应激进程中诱导某些mRNAs被阻隔，”该研讨的作者之一、来自康奈尔大学医学院的药理学教授Samie Jaffrey博士说，“许多这些带着m6A符号的mRNAs都编码细胞修正蛋白。因而，看起来细胞修正在应激期间以这种方法被按捺；但过了应激期，按捺就会中止，细胞修正又会在恰当机遇重新开始。”
应激颗粒与神经退行性疾病
近年来，应激颗粒逐步成为阿尔茨海默症、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症和其他一些神经退行性疾病的研讨热门。以往研讨中现已有依据标明，应激颗粒在这些疾病中是永久性或长期性存在的，因而对细胞的正常代谢十分有害。该研讨的资助人之一Jaffrey博士指出，编码细胞修正蛋白的mRNAs被持久性按捺很或许部分上解说这些疾病中细胞为什么会逝世。一起，应激颗粒中所包括的mRNAs以及它们的天然结合蛋白（如YTHDF蛋白）的浓度很有或许使其它固体蛋白沉淀（如阿尔茨海默症中的tau和β淀粉样蛋白）更为严峻。
结语
本研讨提示，m6A表观润饰能够诱导细胞应激进程中的“相别离”，然后发作区室阻隔并按捺与细胞修正相关蛋白的翻译。一起，“相别离”进程中发作的应激颗粒或许与神经退行性疾病中的固体蛋白沉淀构成相关。
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参考资料：
[1] Mysterious m6A marks on RNA begin to yield their secrets
[2] m6A enhances the phase separation potential of mRNA
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